Questa volta l'orrore giace ben nascosto sotto i deserti del Sudovest americano. La Umbrella Corporation, l'albero del male i cui piani segreti sono già stati più volte sventati dagli agenti della S.T.A.R.S., ha in serbo una nuova nidiata di mostri "perfetti" e geneticamente mutati: ma non è tutto. Alcuni membri della S.T.A.R.S. hanno rinnegato la propria squadra e sono passati al nemico, pronti a difendere il presidio del terrore. Tuttavia Leon Kennedy, Claire Redfield e Rebecca Chambers - i più coraggiosi "operatives" impegnati in questo scontro mortale - sanno che la possibilità di sconfiggere per sempre il complotto della scienza deviata esiste... basta riuscire a entrare nella base subito e impedire che il nuovo progetto Umbrella venga immesso su Internet.